Sau khi lên ngôi Hoàng hậu, Võ Tắc Thiên liền lạm dụng thân phận mình tham dự vào chính sự. Trong 5 năm từ năm 655 đến năm 659 công nguyên, Võ Tắc Thiên đã thanh trừ kẻ kình địch trên chính trường, bức chết Thượng thư Chư Toại Lương và Trung thư Trường Tôn Vô Kỵ, bãi miễn chức vụ những ai ủng hộ hai người này.

Năm Hiển Khánh thứ 5?Tức năm 660 công nguyên?Đường Cao Tông mắc bệnh nhức đầu không nhìn rõ được vật gì, phải ủy thác Võ Tắc Thiên giúp xử lý chính sự. Do đó, Võ Tắc Thiên đã từ tư cách tham chính chuyển sang chấp chính, bà tuy nấp sau màn nhưng vẫn giật dây toàn bộ thực quyền trong triều đình. Về sau, Cao Tông cảm thấy hối hận, liền hạ mật lệnh cho Trung thư thị lang Thượng Quan Nghi khởi chiếu phế bỏ Hoàng hậu. Nhưng việc này bị bại lộ, Võ Tắc Thiên ra tay trước đã giết chết Thượng Quan Nghi, ý đồ của Cao Tông không thực hiện được, ngược lại khiến Võ Tắc Thiên càng cảnh giác hơn.

Do Võ Tắc Thiên xử lý chính vụ đâu ra đấy, khiến quần thần đều rất kính phục, tuy Cao Tông rất ghét bà độc đoán, nhưng có rất nhiều việc lớn lại không thể không giao cho Võ Tắc Thiên.

Từ năm Thượng Nguyên thứ nhất?Tức năm 674 công nguyên?Võ Tắc Thiên với danh nghĩa "Thiên Hậu" bắt đầu chấp chính. Trong 16 năm sau đó, Võ Tắc Thiên đã làm rất nhiều việc để chuẩn bị đoạt ngôi Hoàng đế. Về việc kế thừa ngôi vị, Cao Tông vốn muốn đưa con cả là Lý Huyền lên nối ngôi, Võ hậu đã không nghĩ đến tình máu mủ liền đầu độc Lý Huyền chết, lập người con trai thứ là Lý Hiền làm Thái tử. Nhưng về sau Võ Tắc Thiên lại phế Lý Hiền xuống làm thường dân, lập con trai thứ ba là Lý Hiển làm Thái tử. Năm 683 công nguyên, Lý Hiển lên ngôi vua, một năm sau lại bị Võ Tắc Thiên phế bỏ cải phong làm Lư Lăng vương, lập con trai thứ tư là Lý Đán lên ngôi vua.

Năm 690 công nguyên, Võ Tắc Thiên thấy thời cơ đã chín muồi, liền phế Lý Đán xuống làm vương rồi bước lên ngôi báu, đổi nhà Đường thành nhà Chu, tự hiệu "Thánh Thần Hoàng Đế", đổi Đông Đô Lạc Dương thành Thần Đô, bấy giờ Võ Tắc Thiên đã 67 tuổi.